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 Figura 1 (a). |
 Figura 1 (b). |
 Figura 1 (c). |
 Figura 1 (d). |
 Figura 2 (a). |
 Figura 2 (b). |
 Figura 2 (c). |
 Figura 2 (d). |
 Figura 3. |
EXPLORACIÓN FÍSICA |
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Moderada afectación del estado general, palidez mucocutánea, y múltiples hematomas en tronco y extremidades.
No se apreciaron otros hallazgos de interés.
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DIAGNÓSTICO |
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Leucemia aguda mieloide con displasia multilineal y condensación anómala de la cromatina de los leucocitos con afectación multilineal.
En nuestra opinión, resulta lógico plantear que la leucemia debe tener su origen en el síndrome mielodisplásico o enfermedad mielodisplásica/mieloproliferativa anterior.
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PRUEBAS COMPLEMENTARIAS |
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Bioquímica: LDH 516 U/l; resto de pruebas dentro del rango de la normalidad.
Hemograma y frotis: leucocitos 29,7 × 109/l (4% blastos, 17% mielocitos, 33% metamielocitos, 19% bandas, 13% polimorfonucleares neutrófilos, 13% linfocitos y 1% eosinófilos), Hb 88 g/l, VCM 102 fl y plaquetas 38 × 109/l. Se contó un 8% de eritroblastos.
Los polimorfonucleares neutrófilos presentaban hiposegmentación y, tanto en ellos como en las células mieloides semimaduras, se apreciaba hipogranulación y la existencia de gruesas acumulaciones de cromatina. Los blastos eran de tamaño medio con alta relación N/C y presentaban citoplasma basófilo sin granulación primaria. El índice de FAG era de 4.
Las extensiones del aspirado medular presentaban aumento de la celularidad. Se objetivó un 34% de blastos de tamaño mediano o grande; en ambos tipos de blastos se apreciaba: una alta relación N/C, núcleos redondeados de cromatinas inmaduras (más finas en los de menor tamaño), la presencia de uno o más nucléolos de tamaño medio y citoplasmas muy moderadamente azurófilos con granulación primaria (que prácticamente no se observaba en los blastos de menor tamaño)
Se apreciaba la existencia de rasgos dishematopoyéticos en las series mieloide, eritroide y megacariocítica, destacando la existencia de grandes acumulaciones de cromatina en elementos de todos los estadios de maduración de la serie mieloide neutrófila, así como en eosinófilos, basófilos, eritroblastos (en diferentes estadios de maduración), megacariocitos, linfocitos y células plasmáticas (figuras 1-2)
La tinción con mieloperoxidasa fue positiva en el 30% de los blastos; las tinciones de alfa-naftil butirato esterasa y PAS fueron negativas en dichos elementos.
El estudio inmunofenotípico objetivó la existencia de una población mieloide inmadura que suponía aproximadamente el 17% de los elementos con el siguiente perfil: CD34+, CD33+, CD13+, CD15–, CD65±, CD117+, CD14– CD11b–, CD64±, HLA-DR+, CD7–, CD2–, CD56–, CD19–, CD3– CD22– y CD61–.
Una segunda población blástica que correspondía al 9% de los elementos presentaba el siguiente inmunofenotipo: CD34–, CD117+, CD33+, CD13+ y CD22+.
En el análisis de ciclo celular de sangre periférica (SP) y medula ósea (MO) se apreciaba un 2,7 y un 3,8%, respectivamente, de elementos en fase S y un cociente S/G2M de 3,2 y 4,5%, respectivamente; el índice de ADN fue de 1,00 en SP y MO.
El análisis clonogénico tanto sin medio condicionado, como con el mismo, y tanto de material de MO, como de SP, objetivó en ambas muestras un crecimiento muy importante únicamente a expensas de clusters a los 7 días y con incontables clusters y colonias a los 14 días. Se objetivó un marcado crecimiento autónomo en las muestras de los dos orígenes, siendo más importante en las de SP.
Cuatro estudios citogenéticos diferentes realizados entre julio y diciembre de 2001 mostraron un cariotipo 46XX sin alteraciones.
El análisis mediante técnica de FISH usando sondas para estudio de 7q, 11q, 12p, 17p, y 8 (ésta última centromérica para el despistaje de +8) tampoco evidenció anomalías. El análisis de bcr-abl mediante técnica de RT-PCR también fue negativo.
En el análisis ultraestructural se apreció la existencia de grandes bloques de heterocromatina altamente condensada en elementos de las tres líneas hematopoyéticas, y específicamente en todos los estadios de la serie mieloide desde mieloblasto hasta polimorfonuclear neutrófilo; también se apreciaron otros rasgos dismielopoyéticos como la existencia de núcleos en anillo (figura 3).
La biopsia de médula ósea confirmó la existencia de displasia trilineal, el diagnóstico de leucemia aguda y la existencia de condensación anómala de la cromatina con afectación de las tres series.
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TRATAMIENTO Y EVOLUCIÓN |
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Se inició tratamiento con citarabina (100 mg/m2 × 7 días) e idarrubicina (8 mg/m2 × 3 días) siguiendo el protocolo PETHEMA/LAM98 para individuos mayores de 65 años sin alcanzar respuesta.
En un estudio medular efectuado en febrero se 2001 objetivó 40% de blastos y persistencia de los rasgos dishematopoyéticos descritos en el estudio inicial.
Posteriormente se optó por tratamiento sintomático.
Desde enero de 2002 la paciente ha presentado diversos episodios de fiebre, alguno de los cuales ha requerido ingreso, apreciándose simultáneamente un progresivo, aunque lento, deterioro del estado general, el empeoramiento de sus citopenias y el aumento del porcentaje de blastos en SP con cifras de leucocitos similares.
En el último control (febrero 2003) la paciente presentaba un índice de ECOG de 2.
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DISCUSIÓN DEL CASO |
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La condensación anómala de la cromatina de los leucocitos es un signo severo de displasia relacionado con alteraciones en la proporción eucromatina/heterocromatina, probablemente secundario a anomalías en la síntesis o plegado del ADN.
Cuando la alteración anterior cursa con el cuadro clínico-biológico adecuado, define el síndrome del mismo nombre, que es una entidad que presenta características displásicas y otras más propias de los síndromes mieloproliferativos, por ello, en la reciente clasificación de la OMS ha sido incluida en el grupo de enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas como una variante de la leucemia mieloide crónica atípica (1)
La anomalía morfológica se describió inicialmente en elementos de la serie mieloide neutrófila maduros y semimaduros, habiéndose descrito posteriormente la afectación de serie eritroide y megacariocítica, así como de linfocitos (2,3)
Por otra parte, Gil et al (4) han descrito recientemente la existencia de esta cromatina anómala en las células blásticas de una paciente diagnosticada de leucemia mieloide aguda con displasia trilineal.
Nuestra paciente presenta ciertos paralelismos con el caso de Gil et al (4), ya que en ambas se estableció el diagnóstico de leucemia aguda, con la demostración posterior en nuestra paciente de patrones de crecimiento clonogénico y de síntesis adecuados (5)
Asimismo, en nuestro caso se pudo objetivar tanto ópticamente como con estudios ultraestructurales la existencia de la condenación anómala en todos los estadios de la serie mieloide.
Además, y a diferencia del caso anterior, se objetivó la cromatina anómala en elementos de todas las restantes líneas hematopoyéticas: eosinófilos, basófilos, series eritroide y megacariocítica, linfocitos e incluso células plasmáticas.
La nula respuesta biológica al tratamiento y el progresivo deterioro clínico confirma el mal pronóstico descrito tanto para la leucemia aguda con displasia trilineal (6) como en este síndrome (3)
Sin embargo, la relativamente larga supervivencia, aunque acompañada de un progresivo deterioro clínico y biológico, matiza este aserto y quizás hace sugerir que la terapia debería dirigirse más hacia la modulación de la proliferación celular y/o inhibición de la apoptosis que a una mielosupresión intensa.
Desafortunadamente en nuestra paciente no se han encontrado alteraciones citogenéticas y el índice de ADN, diploide, sugiere que no deben existir pérdidas relevantes de material genético; tampoco el estudio de FISH ha objetivado la existencia de alteraciones en las regiones estudiadas.
En nuestra opinión, y aunque se trate de pacientes complejos debido al grupo de edad en el que se suelen encontrar, parecería apropiado el ensayo de nuevas alternativas terapéuticas, al menos en aquellos individuos que presenten mejores condiciones generales.
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RECORDAR QUE... |
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BIBLIOGRAFÍA |
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HISTORIA CLÍNICA |
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Mujer de 68 años que ingresa remitida desde otro Centro por fiebre, astenia y equimosis.
Fue diagnosticada de enfermedad de Graves-Basedow 15 años antes; ocasionalmente había recibido tratamiento antitiroideo. Hipotiroidismo desde 4 años antes del diagnóstico en tratamiento con L-tiroxina.
Hipertensión tratada desde un año y medio antes con Losartán.
En una analítica de control 2 años antes del diagnóstico se había objetivado moderada neutropenia.
Cuatro meses antes del ingreso, había sido diagnosticada en otro centro de síndrome mielodisplásico tipo anemia refractaria con exceso de blastos tras presentar astenia y detectarse anemia macrocítica, moderada trombocitopenia y una discreta leucocitosis progresiva sin presencia de blastos en sangre periférica.
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CASOS CLÍNICO-CITOLÓGICOS DEL GECH |
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Congreso de Santiago de Compostela, 2003. Caso clínico-citológico número 3
LEUCEMIA AGUDA CON DISPLASIA MULTILINEAL QUE PRESENTA RASGO DISHEMATOPOYÉTICO DISTINTIVO EN CÉLULAS DE TODAS LAS LÍNEAS HEMATOPOYÉTICAS
F.J. Ortuño (1), Mª D. García Malo (2), M. Consuelo Cañizo (3), J.M. Hernández Rivas (3), A. López (3), F. De Arriba, M. Pérez Guillermo (4) y Vicente Vicente
(1) Servicio de Hematología y Oncología Médica, Hospital General Universitario Morales Meseguer, Murcia
(2) Servicio de Hematología, Hospital de la Vega Baja, Orihuela
(3) Servicio de Hematología. Hospital Clínico Universitario, Salamanca
(4) Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Santa María del Rosell. Cartagena
Club Valenciano de Citología Hematológica
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Leucemia aguda con displasia multilineal que presenta rasgo dishematopoyético distintivo en células de todas las líneas hematopoyéticas |
