GECH, Grupo Español de Citologia Hematologica

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

Hemograma: Leucocitos 21,4 x 10⁹/l (25% serie granulocítica, 24% linfocitos, 5% monocitos, 2% eosinófilos, 35% células con granulación intensamente basófila, la mayoría de aspecto blástico y 8-9% de blastos indiferenciados) (figura 1); hemoglobina 134 g/l; plaquetas 28 x 10⁹/l.

Bioquímica: Todos los parámetros normales. EEF e Ig normales, β2-microglobulina 1,8 μg/ml, PCR 49 mg/l.

Pruebas globales de hemostasia: normales.

Serologías: VHB, VHC y VIH, negativas.

TC torácica: Adenopatía axilar derecha calcificada. Tres nódulos pequeños intrapulmonares (1 en LM y 2 en LID) calcificados. Enfisema paraseptal.

Aspirado de médula ósea (figuras 2-4): La médula es hipercelular y polimorfa con hiperplasia de la serie mieloide, que presenta moderados rasgos displásicos, y eosinofilia importante; destaca una infiltración del 25-30% por células con intensa granulación basófila en su citoplasma, en distintos estadios de maduración, la mayoría de aspecto blástico, aunque se pueden ver células de núcleo irregular y multilobulado, más maduras. Junto a esta población, sugerente de estirpe basofílica o mastocítica, atípicas, existe un 8-10% de blastos de aspecto indiferenciado, de mediano o gran tamaño y citoplasma moderadamente basófilo, agranular y vacuolado (figura 3), si bien algunas de estas células también exhiben escasa granulación de las mismas características que la población mayoritaria. El estudio citoquímico muestra positividad débil en alguno de los blastos de mayor tamaño y cloroacetato-esterasa negativa. Azul de toluidina: Tinción metacromática en las células granulares atípicas y en la mayoría de blastos (figuras 2 y 8).

Biopsia de médula ósea (figuras 5-7): En el estudio histológico con hematoxilina-eosina y Giemsa se observa infiltración masiva y sustitución del parénquima hematopoyético por mastocitos, con fibrosis reticulínica asociada. El estudio inmunohistoquímico muestra positividad para CD45, CD68 y CD117, y negatividad para CD20, CD3 y CD34.

Citometría de flujo: En el estudio de marcadores se detecta la presencia de 3 subpoblaciones de células en médula ósea, fenotípicamente aberrantes, con rasgos de diferenciación mieloide (CD117–/++, CD33+/++, CD13+/++, CD11b–/+) y ausencia de reactividad para antígenos asociados a línea linfoide, a excepción de CD22, positivo en dos de las subpoblaciones (2 y 3). La subpoblación 1, que representa el 8,8% de la celularidad total, es la más inmadura (CD117+, CD34+, CD45+ débil, HLA-DR++) y muestra rasgos fenotípicos compatibles con compromiso madurativo a línea eritroide (CD36–/+, CD64–, IgE–, cB12–, CD203c–, c2D7–, CD15– y CD14–) y, en menor medida, a granulocito neutrófilo (MPO–/+). La subpoblación 2, el 15,7 % de la celularidad, presenta maduración a línea de basófilo en estadio de diferenciación relativamente avanzado (CD34–, CD117–/+ débil, CD25+, CD11b+, HLA-DR–, CD123+++, CD203c+, IgE++, CD22+) aunque carece de reactividad para c2D7 y de triptasa (G3, G5 y cB12–). La subpoblación 3, la mayoritaria (24,6%), corresponde a células de línea de mastocito inmaduras (CD34–, CD117++, cB12++, G3+, G5–, CD203c+, c2D7–, CD22+, CD64–/+, CD63+ débil, CD69–/+, CD25+).

Estudios de citogenética convencional, hibridación in situ (FISH) y PCR: Cariotipo normal. Ausencia de reordenamiento bcr-abl, de inv(16) (CBF/MYH11), de t(4;14), t(8,21) y de alteraciones en el gen MLL (11q23). El estudio de las mutaciones en el gen c-kit detecta la mutación Asp-816-Val (= D816V) en los blastos. El contenido de ADN era diploide (IADN = 1), con una baja tasa proliferativa (S + G2/M de 2,8%).

DISCUSIÓN DEL CASO

La mastocitosis comprende un grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por el crecimiento anormal y la acumulación de mastocitos en uno o más órganos. Los síntomas clínicos ocurren por la infiltración tisular de los mastocitos neoplásicos y/o por la liberación de sus mediadores químicos y puede haber, desde manifestaciones cutáneas que regresan incluso espontáneamente, a neoplasias de mastocitos altamente agresivas. La mastocitosis puede ser clasificada, por tanto, en mastocitosis cutánea (MC) o sistémica (MS). La MC se considera una forma benigna confinada a la piel que, típicamente, se manifiesta como urticaria pigmentosa. Suele afectar a niños y regresar espontáneamente. En cambio, la MS es una enfermedad clonal y persistente de los progenitores hematopoyéticos (pluripotentes y comprometidos hacia la línea mielomastocítica), cuyo marcador genético es una mutación somática a nivel del c-kit (D816V, en más del 80% de casos). Su curso clínico es variable, habiendo pacientes que pueden permanecer en un estadio indolente durante décadas y otros, sin embargo, desarrollar una MS agresiva, una hemopatía clonal asociada o una leucemia aguda de mastocitos (LM). El marcador patogenético común a todas estas variantes es la acumulación focal de mastocitos en varios tejidos y órganos. En este sentido, la aplicación de los criterios de consenso específicos (mayores y menores) de la clasificación revisada de la Organización Mundial de la Salud (OMS) es crucial, ya que los mastocitos pueden estar aumentados, incluso formar agregados multifocales, en varias situaciones reactivas.

La LM es un subtipo muy raro de MS que se caracteriza por una amplia diseminación de mastocitos leucémicos con afectación de varios órganos, ausencia de lesiones cutáneas y curso clínico agresivo. La médula ósea muestra típicamente una infiltración densa y difusa y un porcentaje de mastocitos igual o superior al 20% en las extensiones del aspirado medular. En las formas típicas, los mastocitos también se encuentran en sangre, suponiendo igual o superior al 10% de los leucocitos (variante clásica). En otro caso, sería una variante aleucémica de esta enfermedad. Los mastocitos suelen ser inmaduros con una morfología blástica, y/o tener un núcleo polilobulado (promastocitos), como en el caso que describimos. El inmunofenotipo es característico y, a diferencia de los mastocitos normales, expresan de forma aberrante los marcadores CD25, CD2, CD117 (c-kit), CD68R y triptasa.

En cuanto a la patogénesis, se consideran esenciales las mutaciones del c-kit, detectable en la mayoría de pacientes con MS. El protooncogén c-kit codifica un receptor tipo tirosincinasa (KIT) cuyo ligando es el stem cell factor (SCF, CD117+), la citocina más importante implicada en el desarrollo y la diferenciación de los mastocitos. Las mutaciones somáticas con ganancia de función en c-kit, como D816V, producen una activación espontánea del receptor dando como resultado una supervivencia aumentada de los mastocitos y sus progenitores, y se cree, además, que pueden contribuir a su agrupamiento anormal (clustering), bien directamente, o favoreciendo la expresión anormal de moléculas de adhesión, tales como CD2. Sin embargo, el hecho de que esta mutación se detecte también en la LM, donde existe un alto índice proliferativo además del agrupamiento anormal, hace pensar que sean necesarios defectos genéticos adicionales para el completo desarrollo de la enfermedad. Esta mutación se ha detectado también en células de otras líneas hematopoyéticas, tanto mieloides como linfoides, lo que hace pensar que ocurre a nivel de precursores pluripotentes. Aparte de la D816V, se han descrito otras mutaciones de c-kit, pero son raras.

En el presente caso, el diagnóstico de LM se confirma al cumplir todos los criterios mencionados previamente, y es de destacar el hallazgo de la mutación en los eosinófilos reactivos de médula, además de en todas las subpoblaciones de blastos, tal y como se ha descrito en la literatura médica. En relación al tratamiento, los pocos casos descritos responden mal a la quimioterapia y no hay un esquema actualmente disponible, pero dada la agresividad del cuadro se debe considerar el trasplante de progenitores hematopoyéticos. Pacientes con mutaciones diferentes a la D816V pueden responder al STI571.

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HISTORIA CLÍNICA

Paciente varón de 62 años de edad que ingresa en nuestro servicio en noviembre de 2004 con la sospecha de leucemia aguda (trombocitopenia y blastos en sangre). Refería una historia de 3 meses de evolución consistente en disnea a moderados esfuerzos, tos no productiva, febrícula, síndrome constitucional y odinofagia leve. No otros síntomas en la anamnesis.

Antecedentes personales: Enfermedad de Wolf-Parkinson-White.

Mayo/1995: Aparición de placas cutáneas eritematosas en la espalda y fotosensibilidad. Sin prurito. Es diagnosticado de posible lupus subagudo. En biopsia de piel: infiltrado linfocitario nodular perivascular y perianexial superficial y profundo. Se trató con esteroides tópicos y antisépticos, con resolución del cuadro.

Septiembre/2003: Prurito y lesión eritematodescamativa en glúteo derecho y pliegue interglúteo, resueltos de nuevo con tratamiento tópico. La biopsia de piel fue compatible con cambios psoriasiformes (ambas han sido revisadas actualmente).