GECH, Grupo Español de Citologia Hematologica

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

Hemograma: Hemoglobina 104 g/l; VCM 79,4 fl; leucocitos 1.3 x 10⁹ /l (neutrófilos, 0,8 x 10⁹ /l; linfocitos, 0,4 x 10⁹ /l; monocitos, 0,03 x 10⁹ /l); plaquetas 14 x 10⁹ /l (al ingreso las plaquetas eran normales, disminuyendo en unas 6 h a este valor). Reticulocitos absolutos 19,9 x 10⁹ /l.

Morfología de sangre periférica: Normal.

VSG: 2 mm/h.

Hemostasia: TP 57% (80-120), TTPa 54,5 s (26-35), fibrinógeno 236 mg/dl (200-400), dímero D 0,9 mg/l (0-0,5).

Bioquímica: urea 54 mg/dl (10-50), creatinina 1,54 mg/dl (0,6-1,4), colesterol 72 mg/dl (100-200), triglicéridos 277 mg/dl (50-200), proteínas totales 5,4 mg/dl (6,6-8,7), bilirrubina total 0,76 mg/dl (0,05-1,1), AST 88 U/l (2-38), ALT 43 U/l (2-41), GGT 38 U/l (8-61), fosfatasa alcalina 110 U/l (40-129), LDH 1.498 U/l (240-480), hierro sérico 31 _g/dl (59-158), ferritina > 7.000 ng/ml (30-400), β-2 microglobulina 18.000 μg/ml (800-2.500), proteína C reactiva 4,8 mg/dl (0-0,5).

Proteinograma: Normal.

Orina: Presencia de proteínas y urobilinógeno, cilindros granulosos.

Test de Coombs directo: Negativo. Anticuerpos antiplaquetarios: Negativos.

Complemento: Normal.

Serología de autoinmunidad: Negativa.

Serología infecciosa: VHA, VHB, VHC, VIH, RPR lúes, VEB, parvovirus B19, coxiella, coxsackie, leishmania y brucella, todos negativos; anticuerpos IgG+ e IgM– para toxoplasma, rubéola, CMV, herpes virus 1 y 2 y varicela-herpes zóster.

Radiografía de tórax: Normal.

Ecografía abdominal: Hepatomegalia homogénea, bazo de 18 cm.

Estudio de HPN (CD55 y CD59 en gel): Negativo.

Inmunofenotipo de sangre periférica: Aumento porcentual (45%) de linfocitos NK (CD3–, CD56+).

Mielograma: Médula ósea (MO) con celularidad en cantidad normal, series mieloide, eritroide y megacariocítica con morfología y representación normales, 5% linfocitos, 4% plasmocitos, 12% serie monocito-macrófago con aislados fenómenos de hemofagocitosis; ausencia de parásitos, blastos y de celularidad extrahematopoyética (figuras 1 y 2).

Cultivo de MO: Negativo para bacterias, hongos, parásitos y micobacterias.

Inmunofenotipo de MO: Marcadores linfoides y mieloides en proporción normal y sin observarse población anómala.

Citogenética en MO: 46XY en 20 metafases.

Biopsia de MO: Normocelular, aislados granulomas no caseificantes, ausencia de infiltración neoplásica; estudio inmunohistoquímico con marcadores mieloides, linfoides y megacariocíticos sin alteraciones, ausencia de leishmanias, tinción de Ziehl-Neelsen negativa.

TRATAMIENTO Y EVOLUCIÓN

Con el único dato objetivo de hemofagocitosis en MO, se inicia tratamiento antibiótico con imipenem, y antituberculoso con isoniazida, etambutol, pirazinamida y rifampicina (dados los antecedentes de mal de Pott y del tratamiento corticoideo recibido en la semana previa), así como soporte hemoterápico. Los hemocultivos iniciales, urinocultivo y los antígenos en orina de neumococo y legionella son negativos.

A las 48 h del ingreso el paciente presenta un deterioro del estado general y se constata un aumento de la bilirrubina (a expensas de la fracción directa), GGT, fosfatasas alcalinas y LDH, con un mínimo aumento de las transaminasas, aumento de los triglicéridos (>400 mg/dl), fibrinógeno normal y haptoglobina de 6mg/dl (36-195). El paciente se traslada a UCI donde se mantiene el tratamiento antibiótico y tuberculostático y se añade teicoplanina y anfotericina B por el hallazgo de Candida albicans en esputo. Todos los hemocultivos practicados fueron negativos, así como los hemocultivos para micobacterias. En la TC toracoabdominal se observa un derrame pleural bilateral, un infiltrado parenquimatoso en língula, hepatoesplenomegalia, riñones edematosos, líquido libre abdominal y ausencia de adenopatías. La ecocardiografía es normal.

En un nuevo estudio de MO, a los 6 días de ingreso en UCI, se observa un aumento de la celularidad, hiperplasia de la serie eritroide con alteraciones displásicas nucleares (lobulación nuclear y picnosis) y un 17% de serie monocito-macrofágica con una evidente hemofagocitosis sobre todo de la serie eritroide; no se observan parásitos, blastos ni celularidad extrahematopoyética (figuras 3 y 4). El inmunofenotipo de MO no evidencia población anómala.

Con el diagnóstico de síndrome hemofagocítico secundario a un proceso infeccioso no filiado, y dado el estado crítico del paciente, se inicia tratamiento con etopósido y dexametasona (protocolo HLH-94), y se añade ganciclovir. A pesar de todas las medidas se asiste a un deterioro progresivo del paciente que precisa intubación y ventilación mecánica y tratamiento con drogas vasoactivas. En los estudios de laboratorio destaca la persistencia de una pancitopenia intensa y de una coagulopatía que precisan soporte hemoterápico, aumento de la bilirrubina total a expensas de la fracción directa (con valores de 26 y 24,8 mg/dl, respectivamente), mínima alteración de las transaminasas, aumento de la fosfatasa alcalina (493 U/l), GGT (152 U/l) y LDH (2.489 U/l), así como deterioro de la función renal que precisa hemofiltración. El cultivo de CMV fue negativo.

El paciente fallece a los 10 días del inicio del tratamiento quimioinmunoterápico en el contexto de un fracaso multiorgánico y hemorragia pulmonar. Tras el fallecimiento, se constata el crecimiento de Mycobacterium tuberculosis en el primer esputo, sensible a los fármacos administrados. La determinación del receptor soluble de la IL-2 en suero, previo al inicio del tratamiento, fue de 63.130 pg/ml (0-1.900).

Necropsia: En la MO destaca una infiltración difusa por células histiocitarias maduras con intensa hemofagocitosis (figuras 5 y 6), bazo con infiltración similar en la pulpa roja, hígado con infiltrado inflamatorio crónico portal sin observarse hemofagocitosis, pulmón con hemorragia alveolar y membrana hialina. No se observan hongos ni inclusiones virales. Cultivos negativos. El estudio del reordenamiento IgH y TCR presentan un patrón policlonal en bazo, pero ambos reordenamientos son negativos en MO.

DISCUSIÓN DEL CASO

La linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) es un trastorno infrecuente, grave y de carácter reactivo del sistema mononuclear-fagocítico. Consiste en una proliferación de linfocitos T activados y macrófagos con hemofagocitosis que afecta predominantemente a la médula ósea, hígado, bazo y sistema nervioso central (SNC). Afecta principalmente a la edad pediátrica. Se caracteriza por fiebre, visceromegalias, adenomegalias, exantema cutáneo, ictericia, ascitis, derrame pleural, edemas, diátesis hemorrágica y encefalopatía. Las alteraciones biológicas más frecuentes son las citopenias, hipertransaminasemia, hiperbilirrubinemia, hipofibrinogenemia, hipertrigliceridemia, hiperferritinemia, aumento de la LDH y aumento del receptor soluble de la interleucina 2.

Se reconocen dos formas de la enfermedad. La forma familiar o primaria se hereda de forma autonómica recesiva, se presenta en la infancia, suele desencadenarse por infecciones, sobre todo víricas, y el pronóstico es grave sin tratamiento. La forma secundaria se da a cualquier edad, afecta a pacientes inmunodeprimidos en el contexto de una infección viral (sobre todo por el virus de Epstein-Barr), pero también a pacientes inmunocompetentes y en el contexto de infecciones, trastornos autoinmunes, neoplasias, fármacos y trastornos metabólicos. El pronóstico es variable en función de la enfermedad de base. La patogenia no es bien conocida. Durante la fase aguda tiene lugar una activación incontrolada del sistema inmune con una hipersecreción de citocinas por parte de los linfocitos T y NK, que daría lugar a un síndrome hiperinflamatorio y a una activación de los macrófagos, responsables de las manifestaciones clínico-biológicas y del daño tisular. La mayoría de los pacientes presentan una disminución o ausencia de la actividad citolítica NK y T, lo cual compromete los mecanismos defensivos del organismo frente a las infecciones. Se han identificado mutaciones en la región 10q21-22, donde se localiza el gen de la perforina (PRF1) y que afecta al 20-40% de las formas primarias. La carencia de perforina daría lugar a una disminución en la actividad citotóxica T y NK. Recientemente se han demostrado mutaciones del gen MUNC13-4 localizado en la región 17q25 y que interviene en la secreción de gránulos citolíticos.

El diagnóstico es complejo y se ve dificultado por la variabilidad clínica y biológica, la ausencia de un marcador específico e incluso la ausencia de hemofagocitosis al inicio del proceso, hasta en un tercio de los casos. El principal hallazgo patológico es un infiltrado difuso de linfocitos y macrófagos maduros con hemofagocitosis, de características morfológicas e inmunológicas normales, en MO, ganglios linfáticos, hígado, bazo y SNC. En MO destacan alteraciones diseritropoyéticas que afectan al núcleo celular. En los casos con afectación del SNC, en el LCR se aprecia un aumento de los linfocitos, hiperproteinorraquia y en algunos casos hemofagocitosis. El bazo puede estar afectado en la pulpa roja. En el hígado lo más característico en una infiltración linfocitaria portal. El receptor soluble de la IL-2 es un marcador sérico sensible y específico para el diagnóstico y seguimiento, y también como factor pronóstico.

El Grupo de Estudio de la LHH de la Histiocyte Society ha desarrollado una guía diagnóstica que incluye criterios clínicos, de laboratorio y patológicos (tabla 1). El diagnóstico diferencial entre las formas familiares y secundarias es difícil, pero es importante discriminarlas para aplicar el tratamiento adecuado, en especial un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico lo más precoz posible a las formas primarias, único tratamiento curativo. La manera más fidedigna de distinguirlas es por la presencia de un trastorno genético conocido o por la historia familiar. Los objetivos del tratamiento son suprimir el proceso hiperinflamatorio y actuar sobre la causa desencadenante si se conoce. En los casos genéticos se procederá a restablecer la función inmunitaria mediante un TPH alogénico. Entre los fármacos y procedimientos utilizados se incluyen corticoides, etopósido, tenipósido, ciclosporina A, fludarabina, inmunoglobulinas, exanguinotransfusión, plasmaféresis, recambio plasmático, globulina antitimocítica, metotrexato intratecal y radioterapia craneal para los casos con afectación del SNC.

Las formas primarias tratadas con quimioterapia o inmunoterapia consiguen remisiones aunque son transitorias. Sólo el TPH permite remisiones prolongadas. Henter et al, de la Histiocyte Society, consiguen una supervivencia global a los 3 años del 56% y del 51% en los casos familiares, aplicando el protocolo HLH-94 (todos los pacientes con formas primarias y vivos recibieron un TPH alogénico). El tratamiento de inducción incluye VP-16 y dexametasona; posteriormente los niños con enfermedad familiar o los casos no familiares pero con enfermedad activa continuaban con la fase de mantenimiento (VP-16, dexametasona y ciclosporina A) hasta el TPH, mientras que los niños con la forma no familiar resuelta finalizaban el tratamiento. Son varias las series que incluyen pacientes trasplantados de hermano histocompatible o parcialmente compatible o de donante no relacionado, con supervivencias entre el 45 y el 65%. Una cuestión difícil es el tratamiento a administrar a los pacientes con formas secundarias. En los casos graves la mayoría de autores coinciden en iniciar el tratamiento quimioinmunoterápico junto con el tratamiento etiológico.

Son escasos los casos publicados de hemofagocitosis asociados a tuberculosis (TBC). En general se trata de casos aislados, en pacientes de edad diversa, inmunodeprimidos o no, y con tuberculosis tanto pulmonar como diseminada. La evolución de los casos es variable aunque la mayoría presenta un mal pronóstico. Nuestro paciente cumplía los criterios diagnósticos establecidos por la Histiocyte Society, no presentaba ninguna otra enfermedad asociada y se le aplicó un tratamiento antituberculoso adecuado, a pesar del cual se evidenció un deterioro progresivo con intensa hemofagocitosis. El tratamiento quimioinmunoterápico administrado no fue efectivo y el paciente falleció. Desconocemos si era portador de un defecto genético, así como el motivo del desarrollo de la hemofagocitosis en este episodio de TBC pulmonar y no cuando se diagnosticó del mal de Pott. Finalmente, quisiéramos destacar la LHH como complicación de una TBC pulmonar sin que se constatase diseminación, y el nivel elevadísimo del receptor soluble de IL-2 como marcador de actividad y como factor pronóstico adverso.

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