O. Arce, M.A. Cuadrado, A. Bermúdez, M. Recio, E. Bureo, M. Albajar, L. Yánez, M. López-Duarte, R. Pérez-Montes, E. Conde, A. Iriondo
Leucemia aguda de difícil clasificación
O. Arce, M.A. Cuadrado, A. Bermúdez, M. Recio, E. Bureo, M. Albajar, L. Yánez, M. López-Duarte, R. Pérez-Montes, E. Conde, A. Iriondo
Servicio de Hematología-Hemoterapia. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander
Historia clínica
Mujer de 56 años sin antecedentes de interés que acude a urgencias por presentar astenia y disnea de 2 meses de evolución.
Es ingresada en nuestro Servicio por leucemia aguda.
Exploración física
Marcada palidez cutánea.
No adenopatías palpables. Abdomen con polo de bazo.
Resto de la exploración, sin datos de interés.
Pruebas complementarias
Hemograma: leucocitos: 164 × 109/l (89% células inmaduras); hemoglobina: 4,1 g/dl; plaquetas: 57 × 109/l
Bioquímica: LDH 1.370 U/l; resto normal.
Aspirado de médula ósea: 70% de células blásticas con citoplasma agranular y basófilo en ocasiones con prolongaciones en forma de “espejo de mango” y núcleo de cromatina moderadamente condensada con 1 ó 2 nucléolos muy visibles (figura 1 (a y b)). Marcada displasia trilineal.
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Imagen 1(a).- Células blásticas en médula ósea con prolongaciones en espejo de mango (May Grünwald-Giemsa, aumento original, ×1.000) |
Imagen 1(b).- Células blásticas en médula ósea con prolongaciones en espejo de mango (May Grünwald-Giemsa, aumento original, ×1.000) |
Citoquímica: PAS, ANAE y peroxidasas negativas (figura 1 (c y d))
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Imagen 1(c).- Células blásticas en médula ósea (tinción de peroxidasas, aumento original, ×1.000) |
Imagen 1(d).- MPO mediante citrometría de flujo |
Estudio inmunofenotípico: células leucémicas con expresión de alta intensidad de CD34, CD13, cCD3 y DR. Expresión de media intensidad frente a CD33, CD117, CD45, CD71, CD5 y CD7; un 10% fueron TdT positivas; no se observó expresión de sCD3, CD4, CD8, CD1a, CD123 ni NG2 (figura 2)
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Imagen 2.- Inmunofenotipo al diagnóstico (CD5, CD7, CD15, CD33, CD34, CD117 y cCD3) |
Biología molecular: P190 negativo; MLL negativo; TCR gamma positivo.
Estudio citogenético: 45,XX, –5, –7, +19 [13]/46,XX [2]
Diagnóstico
Leucemia aguda bifenotípica/leucemia aguda pro T: My (+)
Tratamiento y evolución
Ante los resultados obtenidos, se decidió comenzar tratamiento quimioterápico para leucemia linfoblástica con daunorrubicina, vincristina y prednisona. La cifra de leucocitos comenzó a disminuir hasta el día +8, a partir del cual, fue aumentando progresivamente hasta llegar a 45 × 109/l leucocitos con 40% de células blásticas en sangre periférica en el día +13.
Dada la escasa respuesta al tratamiento administrado, recibió una segunda inducción con idarrubicina y ARA-C. La leucocitosis en sangre periférica fue disminuyendo progresivamente hasta presentar una aplasia de tan sólo 2 días de duración. Seguidamente se observó un rápido incremento de la cifra leucocitaria por lo que se sospechó refractariedad a esta segunda línea de tratamiento. Se realizó nuevo aspirado de médula ósea en el cual se observaron un 9% de células blásticas con un inmunofenotipo que expresaba CD34, CD13, CD7, CD5 y con negatividad para CD3 (figura 3 (a y b))
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Imagen 3(a).- InmuImagen de displasia granulocítica con inmunofenotipo en la evolución de la enfermedad (CD14, CD117, CD34, CD11b y CD15) |
Imagen 3(b).- Imagen de displasia granulocítica con inmunofenotipo en la evolución de la enfermedad (CD14, CD117, CD34, CD11b y CD15) |
Como tercera línea de tratamiento se repitió el mismo esquema añadiendo etopósido. En este caso, el período de aplasia también fue muy corto y en el día +13, presentaba un 20% de blastos en sangre periférica.
Ante la existencia de donante medular familiar HLA idéntico, se decidió la realización de alotrasplante de médula ósea. En la valoración previa al proceso, se realizó un tercer aspirado de médula ósea en el cual se observó un 70 % de células blásticas con un inmunofenotipo y cariotipo similar a los previos.
Como tratamiento previo al acondicionamiento se administraron dos dosis de anti-CD33 para intentar disminuir la alta carga tumoral que presentaba pero también se demostró resistente.
Se administró hidroxiurea durante 9 días disminuyendo la cifra de leucocitos a 7 × 109/l y seguidamente se pautó el acondicionamiento con ciclofosfamida e irradiación corporal total.
La médula ósea infundida contenía un total de 9,5 × 109/kg de células CD34.
Durante el período de aplasia presentó varias complicaciones como colitis seudomembranosa, un episodio de fibrilación auricular y por último, necrosis tubular aguda probablemente relacionada con ciclosporina.
En el día +38 postrasplante se produjo el éxitus. No se evidenció recaída en sangre. En el estudio necrópsico se estableció como causa fundamental de la muerte la necrosis tubular aguda renal. La médula ósea presentaba hipercelularidad a expensas de serie granulocítica con signos displásicos pero sin presencia de células leucémicas.
Discusión del caso
La clasificación de esta leucemia presentó dificultad ya que por una parte, se encontraron antígenos asociados a línea mieloide (CD13, CD33, CD117) y también antígenos específicos de línea T (cCD3, CD5 y CD7). La morfología celular no resultó concluyente por la presencia de una doble población leucémica con algunas células con prolongaciones citoplasmáticas en “espejo de mango”. El estudio citoquímico que se realizó tampoco fue de ayuda para esclarecer la estirpe celular.
El diagnóstico de leucemia aguda bifenotípica (BAL) requiere que en una misma célula leucémica se pueda demostrar la coexpresión antigénica de marcadores característicos de línea mieloide y linfoide. El origen de estas leucemias podría estar en una stem cell primitiva con potencial para diferenciarse en ambas líneas.
Existe un amplio debate para definir esta entidad desde el punto de vista clínico y biológico. El EGIL (European Group for the Immunological Characterization of Acute Leukemias) define la BAL de acuerdo con el número y especificidad de los distintos marcadores restringidos o asociados a las diferentes líneas celulares. Por otra parte, el número de leucemias con fenotipos aberrantes (LLA My + o LMA Ly +) hace que otros autores apliquen criterios más restringidos para el diagnóstico de BAL (como MPO > 3% y fenotipo linfoide completo)
La incidencia de BAL es de 3-4% de todas las leucemias agudas, aunque varía según los criterios diagnósticos aplicados. La asociación más frecuente es la de línea mieloide con linfoide B (70%). La coexpresión de marcadores mieloides y linfoides T, como en este caso, es menos frecuente (23%).
Las BAL se acompañan en más de la mitad de los casos de anomalías citogenéticas, siendo las más habituales la t(9,22), t(4,11) y alteraciones estructurales ligadas al cromosoma 11q23. También están descritas alteraciones como trisomías del 4 y del 10, t(5,18), t(2,7), t(7,12) y deleción del cromosoma 7. Alteraciones citogenéticas de la stem cell, se asocian a la expresión de TdT, CD34 y deleción del 5q y del 7q. La translocación que afecta al TcR α/δ se localiza en el cromosoma14q11 y el β/γ en el 7q34.
El reordenamiento de los genes del receptor antigénico es variable en las neoplasias linfoides y puede no ser específico de línea. La expresión de cKit ha sido documentada en una minoría de timocitos inmaduros localizados en el córtex subcapsular del timo. Son CD7+ y capaces de diferenciarse in vitro hacia línea linfoide y mieloide. En médula ósea las células CD34, CD7 y cKit+ son células pluripotentes desarrollando el cKit un papel importante en el desarrollo de los precursores T.
Para el tratamiento en las BAL tampoco hay criterios uniformes y es frecuente que se vayan secuenciando fármacos para tratamiento de leucemias linfoides, mieloides e incluso trasplante alogénico.
Recordar que...
- El análisis del inmunofenotipo es una herramienta imprescindible en el diagnóstico de estas leucemias y debe estar integrado con el estudio morfológico, citoquímico y molecular.
- Casos diagnosticados como enfermedad bifenotípica, pueden ser leucemias agudas con patrones antigénicos aberrantes asociados con frecuencia a alteraciones genéticas específicas.
Bibliografía
- Bene MC, Castoldi G, Knapp W, Ludwig WD, Matutes E, Orfao A, et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia 1995;10:1783-6.
- Campana D, Behm FG. Immunophenotyping of leukemia. J Immunol Methods 2000;1:59-75.
- Frater JL, Yassen NR, Peterson LC, Tallman MS, Goolsby CL. Biphenotypic acute leukemia with coexpression of CD79a and markers of myeloid lineage. Arch Pathol Lab Med 2003;3:356-9.
- Carbonell F, Swansbury J, Min T, Matutes E, Farahat N, Buccheri V, et al. Cytogenetic findings in acute biphenotypic leukemia. Leukemia 1996; 8:1283-7.
- Bene MC, Bernier M, Casasnovas RO, Castoldi G, Knapp W, Lanza F, et al. The reliability and specificity of c-kit for the diagnosis of acute myeloid leukemias and undifferentiated leukemias. Blood 1998;92:596-9.
- Matutes E, Morilla R, Farahat N, Carbonell F, Swansbury J, Dyer M, et al. Definition of acute biphenotypic leukemia. Haematologica 1997;1:64-6.
